현대 고령사회에서 빈번하게 발생하는 인체 조직의 섬유화증은 장기가 딱딱하게 굳는 질환이다. 폐 섬유화, 간경화증, 동맥경화, 암 등 다양한 질병에서 나타나며, 발견이 늦으면 생명을 위협하는 치명적인 질병이다. 무엇보다 근본적 치료제가 없어 조기진단이 매우 중요하다. 하지만 현재로서는 조직 검사 외에 조직의 경화도 측정 및 발병 여부를 정확히 확인하는 것은 쉽지 않다.
기초과학연구원(IBS) 나노의학 연구단 천진우 단장(연세대 화학과 교수) 연구팀은 인체 조직의 경화도를 초음파로 정확하게 탐지해 질병 진단이 가능한 새로운 나노기술을 개발했다.
초음파는 체외에서 인체 조직 내부를 손쉽게 들여다볼 수 있는 대표적인 비침습적 의학기술의 하나다. 그러나 조직 경화도의 상태를 정확히 볼 수가 없어, 새로운 기술 개발이 절실한 상태이다.
천진우 단장 연구팀이 개발한 나노 자성-버블(magneto-gas vesicle, MGV)은 가스로 채워진 단백질에 자성나노입자가 결합된 나노 구조체로서 생체 조직과 상이한 물성에 의한 음파 산란을 통해 고성능 초음파 조영제로 작용한다. 특히, 나노 자성-버블은 적은 자기장에도 진동이 강한 음파 산란을 발생시켜 기존보다 최소 4 ~ 8배 더 밝고 정밀한 초음파 영상을 구현한다.
자기장에 의한 나노 자성-버블의 진동성은 주변 조직의 강도에 따라 변화한다. 따라서 기존의 초음파 기술로는 측정이 어려웠던 생체 조직의 경화도를 의학적으로 중요한 압력 범위(50 Pa – 5 kPa)에서 뛰어난 민감도로 측정할 수 있다. 또한 나노 자성-버블 표면은 높은 생체적합성을 갖도록 개선돼 체내에서 부작용이 없이 생체 조직의 경화도 변화를 장기간 추적할 수 있다는 장점이 있다.
* 파스칼(Pascal, Pa): 압력의 단위로, 1제곱미터에 1N(뉴턴)의 힘이 가해질 때의 압력
연구진은 나노 자성-버블을 활용해 살아있는 생쥐의 조직 경직화와 간 섬유화 발병을 비침습적으로 정확히 진단하는데 성공했다. 또한 나노 자성-버블을 이용해 폐 섬유화를 유도한 오가노이드(인체 유사 장기)의 조직 경화를 측정하여, 폐 섬유화의 발병 및 진행을 관측하고 치료제의 효과를 확인하는 데에도 성공했다.
천진우 단장은 “나노 자성-버블 기술은 치명적 경화증을 미연에 방지하는 새로운 의학 진단 플랫폼이 될 것”이라며 “질병 발생과 조직 경화의 관계를 파악하고 새로운 약물 치료제 개발이나 치료 방법을 제시할 수 있을 것으로 기대한다”라고 전했다.
이번 연구결과는 캘리포니아 공과대학(Caltech)의 미카엘 샤피로(Mikhail G. Shapiro) 교수, 연세대학교 조승우 교수와 함께 공동 연구로 수행되었으며, 국제학술지 ‘네이처 머티리얼스(Nature Materials, IF 41.2)' 에 10월 17일(한국시간) 게재됐다.
자기장(노란색)과 음파(보라색)에 민감하게 감응하도록 설계되어 조직 경화도를 정밀하게 탐지할 수 있는 입자
초음파의 기본 원리는 음파가 조직을 통과하면서 여러 조직 층을 만나며 반사/산란/굴절되는 신호를 읽는 것으로, 이를 통해 초음파 영상이 생성된다. 특히 음파는 매질 간의 음파 저항차이가 크게 되면 음파의 산란이 더 크게 발생하여 초음파 신호가 더 많이 발생된다.
1. 나노 자성-버블: 원통형 (약500nm)이고, 나노 버블과 자성나노입자가 결합되어있음
2. 나노 자성-버블의 진동정도에 따라 정상조직에서는 강한 초음파 신호를 발생하고, 섬유화 조직에서는 주변이 단단해져 약한 초음파 신호를 발생함
3. 생체조직의 경화도에 따른 나노 자성-버블의 초음파 이미지
1. 나노 자성-버블을 쥐에 주입하여 정상 간과 간 섬유화 모델에서의 초음파 이미지
2. 정상, 섬유화, 약물치료 폐 오가노이드에서 나노 자성-버블의 질병 진단 및 약물 치료제의 효과를 추적 관찰함
■ 연구 추가 설명
① 논문/저널/저자
Magneto-acoustic protein nanostructures for non-invasive imaging of tissue mechanics in vivo/ Nature materials (2023)
김휘수(공동제1저자), 민성진(공동제1저자), 김수겸, 강성휘, 안수환, Ernesto Criado-Hidalgo, Hunter Davis, Avinoam Bar-Zion, Dina Malounda, 김유현, 이재현, 배수한, 이진구, 곽민석, 조승우(공동교신저자), Mikhail G. Shapiro(공동교신저자), 천진우(공동교신저자)
② 연구 내용 보충설명
1. Magnetoacoustics imaging
자성초음파 기술은 초상자성 산화철 나노입자를 초음파 조영제로 사용하는 최신 기술이다. 이 기술의 작동원리는 자성나노입자들이 암이나 조직 병변에 모인다는 선행 연구들을 토대로, 자기장이 조직에 박힌 나노입자들을 이동시켜 그 주변의 조직 변화를 간접적으로 감지하는 방식이다. 이 움직임은 이후 초음파 산란 신호로 들어오게 되어 주파수(freqeucny) 또는 시간 영역(time-domain) 분석으로 감지해 낼 수 있다.
2. Gas vesicles
가스 운반체는 미생물 내 소기관에서 가스 운반체 단백질을 발현시켜 부력을 조절해 수중 생활을 하기 위해 진화적으로 발생된 단백질이다. 이 가스 운반체 단백질은 소리를 산란시키는 능력이 있고, 이를 통해 초음파 신호를 증폭시킨다는 것이 발견되어, 초음파 조영제로서 활용이 가능하다. 현재는 가스 운반체 단백질을 미생물과 동물세포에서 모두 직접 발현시켜 세포를 기반으로 한 초음파 조영제 개발을 진행중이다.
③ 연구 이야기
[연구 배경]
최근 세계적 팝 스타가 몸이 경직화되는 질병인 '강직-인간증후군(Stiff-Person Syndrome,SPS)' 투병사실을 밝히고, 예정돼 있던 전 세계 투어일정을 취소한다고 발표했다. 이 같이 신체가 경직화되는 질병으로는 폐 섬유화, 간경화증, 동맥경화 등이 있는데, 발견이 늦으면 생명을 위협하는 치명적인 질병이다. 무엇보다 근본적 치료제가 없어, 조기진단을 통해 증상을 완화하고 병증의 진행을 최소화하는 것이 매우 중요하다.
초음파는 체외에서 조직 내부를 손쉽게 들여다볼 수 있는 대표적인 비침습적 의학기술의 하나다. 특히, 자성초음파 기술은 자성 나노입자를 초음파 조영제로 사용하는 최신 기술이다. 기존 선행 연구들의 경우 자성나노입자를 초음파 조영제로서 활용하기 위해, 자성나노입자에 의한 조직의 움직임을 통해서 간접적으로 초음파 신호를 얻어냈었다. 이러한 기존 자성초음파 기술은 초음파 신호가 약하기 때문에 강력한 자기장과 높은 물질농도를 사용해야 해서 열이 자석과 조직에서 모두 발생될 수 있다는 단점이 있었다. 연구단은 선행 연구를 통해 개발된 안정성과 자성효과가 뛰어난 자성나노입자를 초음파 조영제로 알려진 가스 운반체(gas vesicle)에 접목하여 새로운 나노 자성-버블을 개발하고자 하였다. 이렇게 개발된 나노물질은 가스 운반체에 의해 직접적으로 초음파 신호를 발생시킬 수 있고, 자성나노입자의 진동이 주변조직의 경화도에 따라 변화함을 통해 비침습적 조직 검사를 할 수 있을 것이라고 예측했다.
[연구 과정]
연구진은 가스 운반체 단백질과 자성나노입자를 클릭결합(click reaction)이라는 단순한 화학결합을 이용하여 새로운 나노 자성-버블을 개발하였다. 이 나노물질은 기존의 간접적인 신호가 아닌 직접적으로 음파를 산란 시켜 기존 자성나노입자들에 비하여 초음파 신호를 4배, 민감도는 8배 이상 유의적으로 증가시켰다. 또한, 예측과 같이 같은 농도와 같은 자기장 세기임에도 불구하고 주변의 경화도가 달라지게 되면 초음파 신호도 변화하는 것을 실험실 수준에서 확인하였다. 개발된 나노물질이 조직의 단단함를 측정한다는 사실을 이용하여 간과 폐 오가노이드가 섬유화되고 이를 치료하는 과정을 시간대별로 측정할 수 있었다. 또한, 정상 쥐와 간 섬유화가 일어난 질병 쥐에서 초음파 신호가 다르고, 이를 활용하여 조직의 경화도를 정량적으로 평가할 수 있음을 확인하였다.
[성과 차별점]
기존 세포 및 조직의 경화도를 측정하는 여러 생체재료 물질들이 개발되어 있으나, 대부분의 물질들은 광학현미경을 사용하는 경우가 많고 그 안정성이 떨어져 생체 내에서 비침습적인 방법으로 작동이 어렵다. 또한, 앞서 말한바와 같이 기존 자성초음파 기술은 열이 발생되고 신호가 약해 실생활에 적용이 어렵다는 단점이 있었다. 연구단에서 개발한 나노물질의 경우 적은 자기장으로도 작동이 가능하고, 조직의 경화도를 정량적으로 측정할 수 있어 생체 내에서 실시간으로 여러 조직에서 단일 기술을 활용하여 질병을 진단하는 데 활용할 수 있을 것이다. 더불어, 이 나노물질은 안정성이 뛰어나고 세포고정(fixation) 없이도 경화도 변화를 장기간 추적할 수 있다는 장점이 있어 향후 여러 의약품 후보군들을 검증하는 플랫폼으로서 활용도 가능할 것으로 기대된다.
[향후 연구계획]
이 나노물질을 다양한 질병 조직에 적용하여 조직의 경화도를 통한 질병 진단 및 치료에 활용할 수 있는 플랫폼을 개발하고자 한다.
■ 연구진 이력사항
<천진우 나노의학 연구단 단장, 교신저자>
1. 인적사항
○ 소 속 : 기초과학연구원(IBS) 나노의학 연구단 연세대학교 화학과 교수
○ 전 화 : 02-2123-4769
○ e-mail : jcheon@yonsei.ac.kr
2. 학 력
○ 1985 학사 : 연세대학교
○ 1987 석사 : 연세대학교
○ 1993 박사 : University of Illinois at Urbana-Champaign, USA
3. 경력사항
○ 1993 – 1995 : University of California Berkeley 박사후 연구원
○ 1995 – 1998 : UCLA 화학과 박사후 연구원
○ 1998 – 2002 : KAIST 화학과 조교수
○ 1998 – 2002 : KAIST 화학과 부교수
○ 2002 – 현재: 연세대학교 화학과 교수
○ 2008 – 2020 : 연새대학교 언더우드 석좌교수
○ 2009 – 현재 : 미국 학회지 Accounts of Chemical Resarch 시니어 편집자
○ 2010 : 제24회 인촌상
○ 2012 : 제6회 포스코청암상 청암과학상
○ 2015 : 제25회 호암재단 호암상 과학상
○ 2015 – 현재 : IBS 나노의학 연구단 단장
<Mikhail G. Shapiro, Caltech 교수, 교신저자>
1. 인적사항
○ 소 속 : California Institute of Technology 교수
기초과학연구원(IBS) 나노의학 연구단 연구위원
○ 전 화 : +1-626-395-8955
○ e-mail : mikhail@caltech.edu
<조승우 연세대학교 교수, 교신저자>
1. 인적사항
○ 소 속 : 연세대학교 생명공학과 교수
기초과학연구원(IBS) 나노의학 연구단 연구위원
○ 전 화 : 02-2123-7743
○ e-mail : seungwoocho@yonsei.ac.kr
<김휘수 나노의학 연구단 연구원, 제1저자>
1. 인적사항
○ 소 속 : 기초과학연구원(IBS) 나노의학 연구단 연구원 California Institute of Technology 연구원연세대학교 연구원
○ 전 화 : 02-2123-4748
○ e-mail : wheesoo@caltech.edu
<민성진 연세대학교 연구원, 제1저자>
1. 인적사항
○ 소 속 : 연세대학교 연구원
○ 전 화 : 02-2123-7743
○ e-mail : sjmin00427@gmail.com
출처: 기조과학연구원
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