뇌 억제성 신호전달물질 ‘가바’, 조절과 작동 원리 체계적 정리 성공

기초과학연구원(IBS) 인지 및 사회성 연구단 이창준 연구단장, 고우현 차세대연구리더 연구팀은 연세대학교 생명공학과 정은지 교수 연구팀과 공동으로, 뇌에서 억제성 신호전달물질인 가바(GABA)가 조절되고 작동하는 원리를 체계적으로 정리하는데 성공했다. 이로써 뇌 인지 기능의 핵심물질이자 다양한 뇌질환의 원인으로 주목 받고 있는 가바의 모든 것이 집대성된 종합 지침서가 탄생했다.

 

목차

 

뇌 인지 기능과 뇌질환의 핵심 물질, 가바

우리 뇌는 신경세포를 활성화하는 흥분성 신호전달과 활성을 억제하는 억제성 신호전달의 조절을 통해 기능한다. 이는 주로 각각 글루타메이트(Glutamate)와 가바(GABA)에 의해서 매개되는 것으로 알려져 왔다. 이러한 신호전달은 세포막 사이를 오가는 이온의 움직임에 따라 결정되며, 가바의 수용체는 주로 염화 이온을 통해 그 억제성을 매개한다. 그리고 억제 효과가 일시적이지 않고 지속적으로 유지되고 있는 것을 일컬어 ‘지속성 가바 전류’라고 한다.

이창준 단장은 2010년 별세포에서 가바를 분비한다는 사실을 최초로 발견하고(Science), 이후 별세포의 인지 기능을 연구하면서 별세포에서 가바가 합성, 분비, 제거되는 원리들을 규명해왔다. 나아가 가바와 관련된 질병들의 원인을 밝히고 치료제를 개발하고자 노력했는데, 이러한 노력으로 2014년 알츠하이머 치매 환자의 뇌에서 흔히 발견되는 반응성 별세포가 가바를 분비해 기억력 장애가 유발된다는 사실을 최초로 확인했다(Nature Medicine). 이를 바탕으로 개발한 치매 치료제(후보약물) ‘KDS2010’ 기술을 이전하기도 했다.

이처럼 뇌 인지 작용의 핵심 신호전달물질이자 다양한 뇌질환과 관련된 가바에 대해 다양한 연구가 진행 중이지만, 가바가 조절되고 작동하는 원리를 종합해 체계적으로 정리한 연구는 없었다.

연구진은 뇌 안에서 가바의 양이 조절되는 원리와, 이를 통해 매개되는 지속성 가바 전류가 뇌 안에서 어떤 분자적・세포적 기전으로 신호 전달과 인지 기능에 영향을 주는지에 대한 학계의 흐름과 다양한 연구를 정리하여 제시했다.

 

가바의 조절과 기능 원리 체계적 정리

이번 논문에서 연구진은 뇌 속 가바의 양 조절에 별세포가 핵심적인 역할을 하며, 지속성 가바가 다양한 인지 기능들에 영향을 주고 있음을 강조했다. 특히, 뇌에서 일정하게 지속성 가바 전류를 매개하고 있는 가바를 ‘가바 톤(GABA tone)’이라는 개념으로 새롭게 제안했다. 가바 톤은 음악에서 음높이가 일정 톤으로 유지되는 것처럼, 뇌 안 가바의 양과 활동 수준이 일정하게 유지되는 상태를 말한다.

 

가바 전류의 억제 효과

또한 학계에 알려진 것과 다르게, 가바 전류의 억제 효과가 흥분성 신호를 우회로를 통해 국소적으로 감소시켜 흥분성 신호의 효과를 줄이는 ‘우회성 억제(shunting inhibition)’를 통해 나타남을 보여주었다. 이것은 가바가 억제성이지만 역설적이게도 감각 신호를 더 세밀하게 조절하게끔 하는 원리를 설명할 수 있는 열쇠가 되었다. 마치 카메라 렌즈의 노출을 조절하는 조리개와 같은 역할로 세밀한 신호 조절을 위한 최적의 콘트라스트(대비)를 만들어내는 것이다.

 

가바의 기능

이 외에도 학습과 기억, 생체 리듬과 각성 상태, 운동 조절 등 지속성 가바 전류와 관련된 다양한 기능들을 제시하며, 가바 톤의 추가적인 인지 기능들에 대한 더욱 활발한 연구가 필요함을 역설했다.

 

연구 의의

공동교신저자인 이창준 IBS 단장은 “별세포 연구로부터 시작한 지속성 가바 전류의 기능과 다양한 뇌질환과의 관계가 밝혀지고 있다”라며, “이번 연구성과가 뇌 인지 기능을 이해하고, 뇌질환 치료를 위한 가바 연구의 지침서가 되길 기대한다”라고 밝혔다.

공동교신저자인 정은지 연세대 교수는 “가바 톤은 뇌에서 필요한 정보만을 남기기 위한 일종의 필터 역할을 하며, 뇌의 여러 인지 기능에 중요하게 관여하고 있다”라며, “새롭게 제시한 가바 톤이라는 개념에 전 세계가 주목하는 이유”라고 이번 논문의 의의를 전했다.

연구 결과는 뇌과학 총설 분야 최고 권위의 ‘네이처 리뷰 뉴로사이언스(Nature Reviews Neuroscience(IF=38.755)’ 9월호에 게재됐다.

그림설명

▲ 별세포의 가바 조절 기전

별세포(Astrocyte)에서 가바 합성은 주로 푸트레신(Putrescine) 분해 효소인 마오비(MAO-B)나 다오(DAO)를 통하여 매개되며, 흥분성 신경전달물질인 글루타메이트(Glutamate)로부터 만들어지기도 한다. 이렇게 합성된 가바는 베스트1(Best1)이라는 채널을 통해서 분비되고 이후 가바 톤으로써 주변 신경세포 시냅스 외부에 위치한 가바 수용체에 붙어, 가바 톤의 억제 효과를 나타내게 된다. 
한때 뇌에서 단순히 주변 세포들을 지원하는 역할을 하는 것으로 여겨졌던 별세포는 이제 가바 톤을 조절하는데 가장 적합한 세포로 여겨지고 있다. 별세포는 삼자 시냅스(Tripartite synapse)의 일부로서 신경세포에서 지속성 가바 전류의 유도를 주로 조절하는 시냅스 외 부위에 가깝게 위치하기 때문에 다른 세포 유형에 비해 위치적 이점이 있다. 또한 별세포는 가바를 합성, 방출 및 제거하는 전체 메커니즘을 하나 이상 가지고 있기 때문에 다른 뇌 세포와 구별되며, 수많은 연구들에서 신경세포가 아닌 별세포가 여러 뇌 부위에서 가바 톤을 조절하는 것으로 입증됐다.

 

연구 추가 설명

 

① 논문/저널/저자

GABA tone regulation and its cognitive functions in the brain/Nature Reviews Neuroscience (2023) 
고우현, 곽한결, 정은지, 이창준

 

② 연구내용 보충설명

10년이 넘는 시간 동안 지속성 가바 전류를 측정하고 그 기능에 대해 연구되어왔으나, 학계에 이를 명쾌하게 정리한 것이 없다는 것을 확인하고 논문을 작성하기로 결정했다. 처음 의도는 지속성 가바 전류를 매개하는 가바 톤의 생리학적 기능과 병리학적 기능들을 모두 정리하는 논문을 작성하고자 하였으나, 그 양이 너무 방대해져서 생리학적 기능에 집중하는 논문을 작성하게 되었다. 

③ 연구 이야기

[연구 과정] 수많은 시각들과 다양한 방향의 연구 결과들이 있어서, 전반적인 자료 조사를 끝내고 논문 초안을 쓰기 시작하는 데에만 1년이 넘는 시간이 걸렸다. 학계 전체가 보게 될 논문이기에 논문을 작성하고도 오랜시간 재검토를 거치며 수정에 수정을 거듭하고 나서야 피어-리뷰를 넘어 논문을 출판할 수 있었다.

[어려웠던 점] 학계의 다양한 시각을 종합하여 정리하는 논문이었기에, 그 시각의 차이들을 녹여내는 부분이 쉽지 않았다. 이에, 각기 다른 관점이 나타나게 된 배경들을 분석하고, 각 연구의 실험 조건 간 차이 등에 따라 나타날 수 있는 차이들을 짚어 하나의 시각으로 제안하고자 하였다.

[성과 차별점] 지속성 가바 전류를 일으키는 가바 톤 컨셉을 처음으로 제안하였으며, 전반적인 가바 톤의 조절 기전들과 억제 원리, 관련된 인지 기능들을 제시하는 첫 지침서가 될 것으로 기대한다.

[향후 연구계획] 현재 뇌가 발달하는 시기 가바 톤의 기능에 대한 역구 역시 진행 중이다. 아직 밝혀지지 않은 가바 톤의 기능들이 더욱 많기 때문에, 이에 대한 후속 연구들을 진행하고자 한다. 

 

연구진 이력사항

 

이창준, 인지 및 사회성 연구단 연구단장, 공동교신저자

▲ 이창준, 인지 및 사회성 연구단 연구단장, 공동교신저자

1. 인적사항
○ 소  속 : 기초과학연구원(IBS) 생명과학 연구클러스터 소장
인지 및 사회성 연구단 연구단장
○ 전  화 : 042-878-9150
○ e-mail :  cjl@ibs.re.kr

2. 학 력
○ 1990 The University of Chicago 학사 (화학)
○ 2001 Columbia University 박사 (신경생리학)

3. 경력사항
○ 2001 - 2004  Emory University 박사 후 연구원
○ 2004 - 2018 한국과학기술연구원 선임/책임/영년직 연구원
○ 2018 - 현재   IBS 인지 및 사회성 연구단 단장
○ 2022 - 현재   IBS 생명과학연구클러스터 소장

4. 전문 분야 정보
○ 2017.04 과학기술포장 (대통령상)
○ 2016-11 경암학술상(경암교육문화재단)
○ 2014.11 FILA 기초과학상(한국과학기술한림원)
○ 2014.11 장진학술상(한국뇌신경과학회)

정은지, 연세대학교 생명공학과 교수, 공동교신저자

 

▲ 정은지, 연세대학교 생명공학과 교수, 공동교신저자

1. 인적사항
○ 소 속 : 연세대학교 생명공학과
○ 전 화 : 02-2123-5885
○ e-mail : eunjicheong@yonsei.ac.kr

2. 학 력
○ 1989 - 1993 연세대학교 식품공학과 (공학사)
○ 1993 - 1995 연세대학교 식품생물공학과 (공학석사)
○ 1997 - 2003 University of Pittsburgh, USA (박사)

3. 경력사항
○ 2004 - 2009 한국과학기술연구원 신경과학센터, 박사후연구원
○ 2010 - 2011 과학기술연합대학원 대학교, 조교수
○ 2010 - 2011 한국과학기술연구원 신경과학센터, 선임연구원
○ 2011 - 2016 연세대학교 생명공학과 조교수
○ 2017 - 현재 연세대학교 생명공학과 부교수

고우현, IBS 인지 및 사회성 연구단 차세대연구리더(YSF), 공동제1저자

 

▲ 고우현, IBS 인지 및 사회성 연구단 차세대연구리더(YSF), 공동제1저자

1. 인적사항
○ 소  속 : 기초과학연구원(IBS) 인지및사회성 연구단
○ 전  화 : 042-878-9155
○ 이메일 : whvankoh@ibs.re.kr

2. 학 력
○ 2012 학사, 고려대학교
○ 2021 박사, 과학기술연합대학원대학교

3. 경력사항
○ 2018 - 2018 한국과학기술연구원 기능커넥토믹스 연구단, 연구원 (전문연구요원)
○ 2018 - 2021 기초과학연구원 인지 및 사회성 연구단, 연구원 (전문연구요원)
○ 2021 - 현재 기초과학연구원 인지 및 사회성 연구단, 차세대연구리더 (YSF)

4. 전문 분야 정보
○ 2021 - 현재 한국뇌신경과학회(Korean Society for Brain and Neural Sciences) 정회원
○ 2021 - 현재 국제발달정신생물학회(International Society for Developmental Psychobiology) 초기경력회원

 

곽한결, 연세대학교 생명공학과 박사후연구원, 공동제1저자

▲ 곽한결, 연세대학교 생명공학과 박사후연구원, 공동제1저자

1. 인적사항
○ 소  속 : 연세대학교 생명공학과 뇌신경과학 연구실
○ 전  화 : 010-4743-0664
○ 이메일 : handolphin@hanmail.net

2. 학 력
○ 2008 - 2014 연세대학교 화공생명공학과 학사
○ 2014 - 2021 연세대학교 생명공학과 박사

3. 경력사항
○ 2021 - 2022 연세대학교 생명공학과, 박사후연구원
○ 2022 - 현재 Harvard Medical School (미국), 박사후연구원

 

 

출처 : 기초과학연구원