환경 오염을 유발하는 부산물이나, 높은 에너지가 필요한 고온 공정 없이 빛을 이용해 친환경적으로 의약품의 주요 원료를 만들 수 있는 새로운 합성 공정이 개발됐다.
기초과학연구원(IBS) 분자활성 촉매반응 연구단 홍승우 부연구단장(KAIST 화학과 교수) 연구팀은 광(光)촉매를 이용해 질소 고리화합물을 합성하는 새로운 화학반응을 제시하고, 의약품의 주요 골격인 ‘락탐’과 ‘피리딘’을 하나의 분자에 도입하는 데 성공했다.
* 락탐(Lactam): 분자 내에 –CONH- 결합을 함유하는 고리 모양 질소화합물의 일종이다. 항생제인 페니실린, 뇌전증 치료제인 레비티라세탐, 심혈관계 질환 치료제인 제티아 등 많은 의약품이 락탐 기반 화합물이다.
* 피리딘(Pyridine): 벤젠의 CH 하나가 질소로 치환된 헤테로고리 화합물이다. 많은 의약품이 피리딘 기반 화합물이다.
‘질소 고리화합물’은 약용 화합물의 주요 구성요소다. 고리(원) 형태로 결합한 탄소 원자 사이에 질소 원자가 끼어 있는 구조로, 여기에 작용기를 결합해 약품을 합성한다. 미국 식품의약국(FDA)이 승인한 약물의 60% 이상이 질소 고리화합물 구조를 포함하고 있다. 신약 후보 물질 발굴만큼이나 질소 고리화합물을 쉽게 합성할 수 있는 전략 개발이 중요한 이유다.
연구팀은 안정적인 유기 분자를 불안정한 삼중항 상태(triplet state)로 만들어 유용 물질을 합성하는 전략을 새롭게 제시했다. 우선 연구팀은 피리딘에 아미드 그룹을 부착한 피리디늄 염이 삼중항 에너지를 가질 수 있음을 계산화학적으로 예측했다. 삼중항은 분자에서 스핀이 한 방향으로 존재하는 상태로, 매우 불안정하여 자연에서는 잘 발견되지 않는다. 삼중항 상태를 상온에서 구현한다면, 기존에 없었던 새로운 화학반응에 적용할 수 있다.
이후 실제 실험을 통해 피리디늄 염을 삼중항 상태로 만들었다. 피리디늄 염이 빛 에너지를 받아 삼중항 상태가 될 수 있도록 광촉매를 활용했다.
제1저자인 이우석 연구원은 “계산화학적 예측과 실험적 확인을 통해 ‘삼중항 에너지 전달’이라는 새로운 화학반응을 보고했다”며 “환경 오염을 유발하는 시약을 첨가해야 던 기존 합성법과 달리 가시광선을 활용하기 때문에 친환경적이다”라고 설명했다.
더 나아가 연구진은 하나의 분자에 피리딘과 락탐을 동시에 선택적으로 생성할 수 있음을 처음으로 보여줬다. 기존에는 피리딘과 락탐을 동시에 도입하기 위해서는 별도의 재료와 여러 단계의 화학반응을 거쳐야 했지만, 이제는 한 번의 반응으로 두 작용기가 선택적으로 결합된 화합물을 합성할 수 있다. 주요한 생리활성을 지닌 골격을 한 분자에 결합시킬 수 있어 더 경제적인 합성이 가능할 뿐만 아니라 약효도 증가시킬 수 있다. 또한, 연구진은 삼중항 에너지 전달 메커니즘을 피리딘뿐만 아니라 여러 고리 구조 합성 반응에 적용할 수 있다는 것도 확인했다.
연구를 이끈 홍승우 부연구단장은 “삼중항 에너지 전달을 이용하면 의약품 합성에 필요한 단계를 줄일 수 있다”며 “과정이 간단할 뿐만 아니라 친환경적인 방법으로 향후 신약 및 각종 화학제품 개발 등 산업계 전반에 큰 도움을 줄 것으로 기대된다”고 말했다.
연구결과는 6월 27일(한국시간) 화학 분야 권위지인 ‘네이처 케미스트리(Nature Chemistry, IF 24.274)’ 온라인판에 게재됐다.
빛에 의해 직접적으로 삼중항 상태가 될 수 없는 유기 분자를 광촉매를 사용하여 삼중항 상태로 만드는 ‘삼중항 에너지 전달 메커니즘’을 새롭게 제시했다. 이를 이용하면 기존에 알려지지 않았던 새로운 반응성을 보이는 분자를 합성하고, 새로운 화학반응 전략을 수립할 수 있다.
연구진은 새로 제시한 삼중항 에너지 전달 전략을 이용하여 의약품의 주요 골격인 락탐과 피리딘(위 오른쪽)을 한 분자에 선택적으로 구현하는 데도 성공했다.
■ 연구 추가 설명
①논문명/저널명
Energy-Transfer-Induced [3+2] Cycloadditions of N–N Pyridinium Ylides / Nature Chemistry
② 저자정보
이우석(제1저자, IBS/KAIST), 구예진(IBS/KAIST), 정회민(IBS/KAIST), 장석복(IBS/KAIST), 홍승우(교신저자, IBS/KAIST)
③ 연구 이야기
[연구 배경]
환경 오염 문제 해결을 위한 친환경 에너지로서 ‘가시광 활용 기술’이 각광받는다. 특히, 유기화학, 고분자, 재료화학 분야에서는 가시광 반응의 개발 등 녹색화학이 주요 이슈다. 가시광 반응은 손쉽게 구할 수 있는 백열등 또는 LED 전구를 활용해 유기화학 반응을 촉진할 수 있으므로, 온화한 조건에서 간편하게 반응을 실행할 수 있다. 락탐과 피리딘은 자연에서 널리 발견되며, 여러 중요한 의약품의 핵심 성분인데, 이 두 가지 골격을 한 분자 안에서 선택적으로 합성하는 것은 유기화학 분야의 숙원과제였다.
[연구 과정]
IBS 분자활성 촉매반응 연구단은 선행 연구에서 가시광 촉매를 활용한 라디칼 이동 전략을 통해 피리딘 골격의 선택적 반응성을 처음으로 증명한 바 있다(2019, JACS). 이후, 수소 원자 이동 전략을 이용해 선택적 피리딘 기능화 반응도 개발했다(2021, JACS). 이번 연구에서는 ‘삼중항 상태’의 디라디칼의 형성하는 전략을 세웠다. 지금까지 피리딘 골격에서 삼중항 상태의 디라디칼을 형성한 연구는 전 세계적으로 없었다.
연구진은 ‘에너지 전달’ 메커니즘을 이용했다. 전자가 부족한 피리딘에 아미드 그룹을 첨가하면 생성되는 N-N 피리디늄 염이 낮은 삼중항 에너지를 가질 것이라고 계산화학적으로 예측했다. 특히, 환원-산화 활성 전구체의 사전 설치 없이도, N-N 피리딘 염의 전하 이동 반응성을 이용하여 삼중항 상태의 디라디칼로 직접 활성화했다. 전통적인 방법과 달리, 이 방법은 기존 그룹을 절단하거나, 외부 시약을 추가하지 않아도 라디칼 생성 과정을 거칠 수 있다.
[성과 차별점]
연구팀은 이전에 보고된 적 없는 피리디늄 염의 삼중항 상태를 확인했다. 더 나아가, 고리첨가반응을 통해 락탐과 피리딘을 동시에 생성하는 새로운 방식을 처음으로 제시했다. 특히 광촉매의 에너지 전달 메커니즘은 카보닐 N-N 이리드 구조 요소와만 연결되어 있어, 이를 통해 다양한 고리 구조의 합성이 가능해졌다. 이는 약물 개발에서 사용되는 화합물 라이브러리에 빠르게 접근하는 데 도움을 준다. 빛을 이용한 이 새로운 친환경적 합성 방법은 향후 의약, 화학 등 산업계에 큰 파급력을 가져올 것으로 전망된다.
■ 연구진 이력사항
<홍승우 IBS 분자활성 촉매반응 연구단 부연구단장, 교신저자>
1. 인적사항
○ 소 속 : IBS 분자활성 촉매반응 연구단
KAIST 화학과
○ 전 화 : 042-350-2811
○ E-mail : hongorg@kaist.ac.kr / hongorg@ibs.re.kr
2. 학력
○ 1996 서울대학교 학사
○ 1998 서울대학교 석사
○ 2004 美 펜실베니아 주립 대학교 (Pennsylvania State University) 화학 박사
3. 경력사항
○ 2004 - 2006 美 Harvard University, 박사 후 연구원
○ 2006 - 2008 GlaxoSmithKline (GSK) in USA, 연구원
○ 2009 - 현재 한국과학기술원(KAIST) 화학과 교수
○ 2018 - 현재 기초과학연구원(IBS), 분자활성 촉매반응 연구단 부연구단장
4. 수상 실적
○ 2022 KAIST 학술상
○ 2018 심상철 학술상
○ 2012 젊은 유기화학자상
○ 2012 Thieme Chemistry Journal Award
5. 주요 업적
홍승우 부단장은 새로운 유기반응과 합성법 개발 및 응용 분야에서 창의적이고 독보적인 전략을 도입하고 있다. 특히 생물학적 타겟과의 결합 가능성을 가진 유기분자 활성에 대한 깊은 이해를 바탕으로, 선택적인 탄소-수소 활성화 연구와 혁신적인 유기화학 반응의 개발을 수행하며, 기존의 한계와 문제를 극복할 수 있는 도전적인 과제에 대해서 새로운 패러다임을 제시하고 있다. 국제적인 학술지인 Chemistry – An Asian Journal, European Journal of Organic Chemistry의 편집 자문위원으로 역임하고 있으며, 2020년부터는 Asian Journal of Organic Chemistry의 논문위원장(Chair)을 맡고 있다.
<이우석 IBS 분자활성 촉매반응 연구단 연구원, 제 1저자>
1. 인적사항
○ 소 속 : KAIST 화학과
IBS 분자활성 촉매반응 연구단
○ 전 화 : 042-350-2851
○ e-mail : leews96@kaist.ac.kr
2. 학력
○ 2019 학사, 한국과학기술원 (KAIST)
출처 : 기초과학연구원
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