여성 암 환자의 경우 오전보다 오후에 받는 항암치료가 더 효과적이라는 가능성이 제시됐다. 기초과학연구원(IBS) 수리 및 계산 과학 연구단 의생명 수학 그룹 김재경 CI(KAIST 수리과학과 교수) 연구팀은 고영일 서울대병원 혈액종양내과 교수팀과 공동으로 광범위 B형 대세포 림프종을 앓고 있는 여성 환자를 오후에 치료할 시 예후가 더 좋아진다는 가능성을 확인했다.
* 광범위 B형 대세포 림프종(DLBCL‧Diffuse large B-cell lymphoma): 림프종은 림프조직 세포들이 악성 전환되어 생기는 혈액암의 한 종류다. 림프종은 호지킨 림프종과 비호지킨 림프종(악성 림프종)으로 나뉘는데, 광범위 B형 대세포 림프종은 비호지킨 림프종의 약 30~40% 정도로 제일 많은 비중을 차지한다.
세포 증식과 분화를 포함한 인간의 생리학적 현상은 뇌에 위치한 생체 시계(Circadian clock)에 의해 24시간 주기로 조절된다. 암세포를 사멸시키는 항암제의 효능과 부작용 역시 생체 시계로 인해 투약 시간에 따라 달라진다. 이 때문에 약리효과가 가장 좋은 특정 시간에 항암 치료를 진행하는 ‘시간항암요법’이 주목받고 있다. 하지만 최적 치료 시간을 찾기 위한 체계적인 방법이 없어 아직 실제 의료 현장에서는 널리 시행되지 않고 있는 상황이다.
김 CI 연구팀은 지난 2019년 글로벌 제약회사인 화이자(Pfizer)와 함께 수면장애 치료 신약의 효과를 수학 모형을 통해 분석해, 하루 중 최적의 투약 시간을 찾는 ‘조정시간요법(Adaptive chronotherapy)’을 개발한 바 있다. 투약 시간에 따라 약물의 효능이 달라질 수 있다는 점에 주목한 고영일 교수팀의 제안으로 시작된 이번 연구에서는 암 환자를 위한 시간항암요법의 효과를 검증하는 연구를 진행했다.
* 조정시간요법(Adaptive choronotherapy): 김재경 CI 연구팀은 생체시계를 구성하는 분자와 약물 분자 간 상호작용을 변수로 둔 새로운 미분방정식을 개발하고, 이를 통해 약효를 높일 수 있는 최적의 투약시간을 구했다. 연구는 2019년 국제학술지 ‘분자 시스템 생물학(Molecular Systems Biology)’에 실렸다.
연구진은 서울대병원에서 광범위 B형 대세포 림프종 치료를 진행 중인 환자들이 오전 8시 30분과 오후 2시 30분 중 시간을 선택해서 항암 치료를 받고 있다는 점에 착안하여, 210명의 환자를 대상으로 관측 연구를 진행했다. 이들은 오전이나 오후 시간에 약 3주 간격으로 표적치료제와 항암화학요법을 결합한 암 치료(R-CHOP)를 4~6회 받았다.
관측 결과, 남성 환자의 경우 시간에 따른 치료 효율 차이가 없었다. 반면, 여성 환자는 오후 치료를 주로 받을 시 60개월 이후 사망률이 12.5배 감소하고, 무진행 생존 기간이 2.8배 증가하는 것으로 나타났다. 또한, 오전 치료를 주로 받은 여성 환자들에게서 백혈구 감소증과 같은 항암치료 부작용이 더 많이 나타났다.
* 무진행 생존 기간: 암 같은 질병을 치료 중이거나 치료 후 환자가 질병을 지닌 채 살고 있지만, 질병이 악화되지 않는 기간
이어 연구진은 성별에 따른 차이가 나타나는 원인을 규명하기 위해 서울대병원 건강검진센터에서 수집된 1만4000여 명의 혈액 샘플을 분석했다. 이 과정에서 정상 여성은 백혈구 수가 오전에 감소하고, 오후에 늘어난다는 사실을 찾아냈다. 여성의 골수 기능이 24시간을 주기로 늘어났다 줄어들기를 반복하는 일주기 리듬(Circadian rhythms)을 가진다는 의미다.
이에 따라 여성 환자가 골수 기능이 활발한 오전에 림프종 치료를 받으면, 항암 부작용으로 골수 기능이 억제되며 부작용 발생 가능성이 증가할 수 있다. 반면, 남성은 하루 중 백혈구 수 및 골수세포 확산 속도 변화가 크지 않아 오전과 오후의 치료 효과 차이가 유의미하게 나타나지 않는다.
고영일 교수는 “혼재변수를 완벽히 통재한 대규모 후속연구로 이번 연구의 결론을 재차 검증하고, 다른 암에서도 비슷한 효과가 있는지 확인하는 후속연구를 진행할 계획”이라며 “이번 연구가 시간항암요법의 국내 의료 현장 도입을 촉진하는 데 큰 역할을 하길 기대한다”고 말했다.
김재경 CI는 “개인의 수면 패턴에 따라 생체시계의 시간은 크게 차이가 날 수 있기 때문에 현재 수면 패턴으로부터 생체시계의 시간을 추정하는 기술을 개발하고 있다”며 “이를 통해 최종적으로는 개인 맞춤형 시간항암요법 개발이 가능해질 것”이라고 말했다.
연구결과는 12월 13일(한국시간) 미국 임상학회 학술지 ‘JCI 인사이트(JCI Insight‧IF 9.08)’에 실렸다.
※ 논문명 : Chemotherapy delivery time affects treatment outcomes of female patients with diffuse large B-cell lymphoma
여성은 오전에 백혈구 수가 적고, 오후에는 늘어나는 식으로 일주기 리듬을 가진다. 이 일주기 리듬을 고려하여 항암치료를 오후에 진행하면 사망확률은 낮추고, 무진행 생존 기간은 늘리는 등 치료에서 좋은 예후를 볼 수 있을 것으로 보인다.
하루 중 골수세포 확산 속도가 남성에 비해 여성에서 큰 차이가 나고, 오전에 확산 속도가 최대가 된다(왼쪽). 이 때문에 여성 환자에게 오전에 항암제를 투약할 시 골수세포의 확산이 억제되어 항암 부작용의 발생 빈도가 증가한다. 부작용이 발생하면 환자 안전을 위해 투약량을 줄이기 때문에, 상대적 투약 강도가 감소한다(가운데). 오전 치료를 주로 받은 여성 환자의 항암치료 효율이 감소하여, 생존 확률이 감소하게 된다(오른쪽). 오후에 주로 치료를 받은 여성 환자 그룹은 60개월 이후 13% 환자들만이 병이 악화되었고, 2%의 환자들이 사망했다. 반면, 오전에 주로 치료를 받은 그룹은 37%의 환자들이 병이 악화되고, 25%의 환자들이 사망했다. 남성의 경우 시간에 따른 유의미한 치료 효율 차이가 없는 것으로 확인됐다.
출처 : 기초과학연구원
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