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IBS, 유년기 자폐 약물 치료 통한 완치 가능성 동물실험 확인

의학

by 디엔피넷 2022. 9. 24. 10:10

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유년기에 자폐를 조기 진단하고, 집중적인 약물 치료를 통해 자폐 증상을 평생 완화시킬 수 있다는 가능성이 제시됐다. 김은준 기초과학연구원(IBS) 시냅스 뇌질환 연구단장(KAIST 생명과학과 석좌교수) 연구팀은 자폐 조기 진단 및 유년기 치료의 중요성을 강조하는 2편의 논문을 연달아 발표했다.

자폐증(자폐 스펙트럼 장애)은 세계 인구의 약 2% 정도에서 발병하는 뇌 발달장애의 한 종류다. 사회적 상호작용 결여, 반복 행동 등이 대표 증상이지만 병인이나 치료법에 대해서는 아직 완벽히 밝혀지지 않았다. 또한, 자폐는 주로 유년기에 시작되지만 유년기에 뇌에서 생기는 변화가 성인 시기까지 지속적으로 영향을 주는지도 불분명했다.

김은준 단장 연구팀은 IBS 뇌과학 이미징 연구단(단장 김성기) 및 배용철 경북대 교수팀과 함께 자폐 모델 생쥐의 자폐 증상이 성장 과정에 따라 어떻게 달라지는지 분석했다. 대표적인 자폐 유발 유전자인 ‘MYT1L 유전자’를 제거한 실험쥐는 다른 생쥐와의 사회적 교류를 잘 하지 않고, 우리 안에서 뜀박질을 반복하는 등의 자폐 증상을 보였다.

뇌 변화는 유년기에 시작됐다. MYT1L을 결손 시킨 유년기 생쥐 뇌의 전전두엽에서 흥분성 시냅스의 수와 신호 전달이 눈에 띄게 감소했다. 시냅스는 흥분성 시냅스와 억제성 시냅스로 구분되는데, 두 시냅스의 균형이 깨지면 뇌 정신질환이 유발된다.

MYT1L 결손 생쥐의 자폐 증상은 청소년기에는 일시적으로 정상화됐다가 성체시기에 다시 강하게 나타났다. 흥분성 시냅스의 수가 감소된 유년기와 달리, MYT1L 유전자 결손은 성체시기에서는 억제성 시냅스의 수와 신호전달을 증가시켰다. MYT1L 결손으로 인한 유년기의 뇌 변화가 오랜 기간 동안 축적되어 있다가 성체시기에는 다른 메커니즘으로 자폐 증상을 유발한다는 의미다.

자폐 치료를 위해서는 유년기 조기 진단이 중요하다는 것을 보여준 연구로 연구결과는 9월 21일 국제학술지 ‘셀 리포츠(Cell Reports, IF 9.995)’ 온라인 판에 실렸다.

이를 바탕으로 연구진은 또 다른 자폐 모델 생쥐에서 조기 치료의 효과를 확인하기 위한 연구를 진행했다. 우선, 연구진은 자폐 유발 유전자 중 하나인 ‘ARID1B 단백질’이 결여된 쥐는 사회성 저하 및 반복 행동을 보임을 확인했다.

이어 ARID1B 돌연변이 생쥐의 유전자를 분석한 결과, 유년기 시절 ARID1B 결손이 뇌 전전두엽의 흥분성 시냅스 수를 감소시키는 것으로 확인됐다. 이는 청소년기와 성체 시기 생쥐의 흥분성 시냅스 기능 감소로 이어졌다.

뇌의 변화가 유년기에 시작된다는 점에 착안, 연구진은 실험쥐에게 흥분성 시냅스를 항진시키는 약물인 ‘플루옥세틴(Fluoxetine)’을 생후 3주 동안 투여했다. 그 결과 유년기 약물치료를 받은 돌연변이 생쥐는 성체가 되어도 정상 생쥐와 유사한 수준의 사회성과 반복 행동을 보임을 확인했다. 시냅스의 신호 전달과 수 역시 정상화됐다. 연구결과는 국제학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications, IF 17.69)’ 8월 27일자 온라인 판에 게재됐다.

연구를 이끈 김은준 단장은 “두 건의 연구를 통해 성장 과정에 따른 자폐 발생 메커니즘을 규명하고, 유년기의 집중 치료 후 추가로 약물을 투여하지 않아도 평생 자폐 증상이 완화될 수 있음을 확인했다”며 “다른 유전자에 의해 유발되는 자폐 증상 역시 유년기 진단 및 약물 치료로 완화할 수 있는지를 검증하는 후속 연구를 진행할 계획”이라고 밝혔다.


▲ 유년기 치료 여부에 따른 성체기의 자폐 증상 발현

흥분성 시냅스의 수와 기능에 이상이 생기면 자폐 증상이 유발된다. 연구진은 유년기에 집중적인 약물치료를 진행하면 사회성 저하와 반복행동 등 자폐의 대표적인 증상이 성체기까지도 완화됨을 동물실험을 통해 확인했다.

▲ 성장 과정에 따른 MYT1L 결손 자폐 생쥐의 자폐 증상

MYT1L 단백질 결핍은 유년기 생쥐의 흥분성 시냅스 수를 감소시킨다. 자폐 증상은 청소년기에 일시적으로 정상화되지만, 성체 시기에 다시 억제성 시냅스의 수가 증가하며 나타난다. 즉, MYT1L의 결손으로 인한 뇌 변화가 오랜 기간 동안 축적되어 성체 시기에 사회성 저하 및 반복행동을 유발한다. 자폐증의 조기 진단 및 치료가 중요함을 시사한다.

▲ ARID1B 결손 자폐 생쥐의 유년기 약물 치료 효과

ARID1B 유전자가 결손되면 반복 행동과 사회성 저하라는 두 가지 대표적인 행동적 특징을 보인다. ARID1B 유전자가 결손 되면(위) 시냅스 억제 유전자가 발현되어 흥분성 시냅스의 수 및 기능이 감소하고, 이로 인해 자폐 증상이 나타난다. 흥분성 시냅스를 항진시키는 약물인 플루옥세틴(Fluoxetine)을 유년기에 투여하면, 시냅스 억제 유전자가 정상화되며 전전두엽의 흥분성 시냅스의 수와 기능이 정상 생쥐 수준으로 회복된다. 이 효과는 약물 투여가 중단된 후에도 오랜 기간 동안 지속되는 것으로 나타났다.

▲ 유년기 치료를 받은 ARID1B 결손 생쥐의 행동 증상 변화

ARID1B 결손 생쥐의 행동적 증상은 전전두엽의 흥분성 시냅스 숫자의 감소로 인해 유발된다. 흥분성 시냅스 항진 약물인 플루옥세틴을 유년기에 투여한 실험(위) 결과, 사회성 저하(아래 왼쪽)와 반복 행동(아래 오른쪽) 등 행동 증상이 유의미하게 치료됨을 확인했다.

 

자폐 진단 및 치료 골든타임 동물실험으로 확인.hwp
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출처 : 기초과학연구원

 

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